In Driver: San Francisco speel je met de detective John Tanner. Hij is op zoek naar de crimineel Charles Jericho, met wie hij nog een appeltje te schillen heeft. Tijdens de klopjacht op Jericho kan hij in San Francisco ruim tweehonderd kilometer aan asfalt verkennen terwijl hij in de achtervolging is op deze crimineel.

Tanner kan in 120 uiteenlopende bolides racen, waaronder Maseratti's, McLarens, Alpha Romero's en Volkswagens. Via de Shift-kracht krijgt Tanner de vrijheid om naar wens tijdens het rijden van auto te verwisselen, zelfs als ze in tegengestelde richting rijden. De game is naast een verhaalmodus dat tachtig uitdagingen bevat ook uitgerust met negen verschillende multiplayermodi.